一个新的候选药物从最初的研发阶段，到临床试验，再到上市，是一个漫长的过程。一般专利权20年期限，对新化学实体 (New Chemical Entity, NCE) 的药物须花费较长的开发时间，无法为创新者提供足够的保护。这个问题可以通过专利权期限延长来解决，例如欧洲的补充保护证书 (Supplementary Protection Certificates, SPCs)。

       然而，即使已经以NCE（或马库西形式）本身提交过专利申请，仍会希望以其他方式延长候选药物的排他性，例如，可以针对新的医疗用途、药物组合、特定镜像异构体、剂量方案和多晶型等进一步提出专利申请。以下将更详细地讨论多晶型在欧洲的可专利性。

       为了符合新颖性，新的多晶型相较于过去已知的多晶型必须具有识别性，通常会将对比数据 (comparative data) 用于区分多晶型，例如，比较X-ray粉末绕射光谱的信号位置。通常，新的多晶型请求项的最佳作法是通过参考其特征X-ray粉末绕射峰值来定义多晶型，或通过指定所使用的辐射源／波长以及取得X-ray粉末绕射光谱的温度来定义多晶型。

       多晶型申请案的审查过程中，可能会以在先技术的隐含公开 (implicit disclosure) 作为新颖性核驳理由，例如，如果在先技术文件公开已取得特定化合物的晶体，但没有明确公开是什么类型的多晶型，欧洲专利局的审查人员通常会以隐含公开为由作出新颖性核驳的理由。

       出现此类核驳理由时，专利申请人有义务提交证据（例如比较试验），以区分新的多晶型和在先技术所描述的材料，以在先技术没有明确公开多晶型的型态作为答辩论点通常较难说服审查委员。因此，如果专利申请人知道结晶化合物的在先技术公开，最好的作法是采取积极主动的方式，并明确证明所主张的多晶型是不相同的。通过用于生产多晶型的方法来描述其特征也很有用，使用方法界定产物请求项 (product-by-process claim) 是常见方式。然而，根据欧洲实务，已知产品不会仅因为修改其方法而具备新颖性，如果一个产品不能通过结构特征来定义，只能通过其制造方法来定义，那么只能提供证据证明该过程中产生了其他的产品，才能确立其新颖性。

       在多晶型专利申请的过程中，最难克服的障碍莫过于克服进步性核驳。在欧洲，关键的判例法T 0777/08中规定，在没有任何技术偏见 (technical prejudice) 及没有任何意想不到的特性 (unexpected property) 的情况下，仅提供已知药学活性化合物的结晶形式不能被视为具有创造性。此外，从化合物的无定形形式开始，从一组同样适合的候选化合物中任意选择特定的多晶型，不能被视为具有创造性。换言之，在欧洲实务中，特定多晶型的请求项一开始会被假设为不具有创造性的，专利申请人有责任以其他方式证明特定多晶型具有无法预期的特性，且必须提供证据支持，例如实验数据等。

       想要取得专利保护多晶型可谓是一项挑战，然而，如果在撰写申请案时做好充分准备，专利申请人的胜算将会大幅增加，实验数据对多晶型专利而言非常重要，积极收集相关实验数据是有效的方法。关键要点如下：

       •考虑取得实验数据（例如：X-ray粉末绕射数据），表明所主张多晶型不同于已知在先技术的多晶型，以克服隐含公开的核驳意见。

       • 如果有必要依赖方法界定产物特征，考虑取得明确实验数据，显示申请案中公开的方法所产出的多晶型，与在先技术方法所产出的多晶型不同。

       • 撰写说明书时，多聚焦于无法预期的特性，诸如多晶型稳定性、化学稳定性、物理稳定性、溶解度、生体可用率、吸湿性和加工性。

       •如果有必要依赖稳定性作为无法预期的特性，需要具体说明是何种类型的稳定性，避免以热力学稳定性作为论点。

       • 以实验数据作为意想不到的特性的证据对于成功取得专利而言非常重要，尤其是与近似的已知多晶型（或无定形形式）的比较。

       •当无定形形式是最近似的在先技术时，考虑提供与其他多晶型的进一步比较数据，有助于证明特定多晶型在所有多晶型当中具有特殊性质，因此并非任意选择。

资讯来源：台一国际智慧财产事务所

2022年9月22日