李媛

2020-6简化整理
关键词：多晶型；撰写策略；各国审查情况

 

一、概述

 

       多晶型现象是指某个化合物的固体状态至少存在两种或两种以上的不同分子排列方式，从而形成了多种不同状态的晶体。

 

       药物的晶型专利作为药企扩充药物专利池，延长药物专利生命周期和设置技术壁垒的有效手段，逐渐成为各个医药企业竞争的焦点之一。药物的多晶型研究近年来成为药物研究的热门领域，同时药物晶型专利的申请也呈逐年递增的态势，尤其在近10年有着爆发性的增长。

 

       药物晶型专利本质上还是属于保护主题为化学产品的专利，其既有化学产品专利的一般共性，又有在表征上的特殊性。本文将从多晶型发明的清楚性、新颖性、创造性、公开充分、支持性、单一性等方面对申请文件撰写和和在各国的审查情况进行介绍。

 

二、清楚性

 

       1、多晶型的命名

 

       对于多晶型来说，目前并不存在一个可以普遍接受的标准命名法，业内往往用数字（如I、II、III）或字母（如A、B、C）对多晶型加以命名，当权利要求写成例如“X化合物的晶型III”（其中X是一个化合物被普遍接受的名称）的形式时，该权利要求并不满足清楚性的要求。涉及到多晶型的权利要求必须如后面所解释的那样以不同方式来表征。

 

        2、多晶型的表征

 

      （1）基本原则和推荐方式

 

       作为一个通用的原则，测量参数的方法应当在权利要求中加以定义。基于多种原因，推荐使用多种参数（如用几种相互独立的分析方法得到的参数）表征。当已知一个化合物存在一种或多种固体形态时，在后的申请人实际上要被迫提供对比数据来证明所要求的晶型相对于先有技术的固体状态而言有新颖性。建议申请人主动并优选在申请日提供这些数据已便加快审查过程。

 

       （2）X-射线衍射

 

       在单晶或粉末状固体上进行的X-射线衍射非常适合于表征多晶型。单晶法提供关于晶体和分子结构方面最高水平的信息，而X射线粉末衍射（XRPD）则用于多晶型的定量检测和常规表征。

 

        特别需要注意，在中国专利实务中，晶型发明通常使用“所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱”，然而在欧洲专利实务中，除非绝对需要，权利要求不应当包含对附图的引用，而且对附图的引用，容易让本领域技术人员产生疑惑，即权利要求中提到的这些峰是否足以单独地表征多晶型物。

 

       （3）固体谱方法

        常见的固体谱方法包括红外光谱（IR）、使用拉曼光谱和固体13C-NMR。

 

       （4）热分析法

       热分析法测量的是样品随外界温度的变化而变化的性质。固体物质检查中最常用的热分析法是热重分析（TGA）、差热分析（DTA）和相关的差热扫描量热法（DSC）。

 

      （5）用方法表征

       如果不可能更清楚表征的话，在权利要求中可以将化学产品定义为用方法表征的产品。不过，只有这种产品满足可专利性要求，这种表征方法才被允许。

 

三、新颖性

 

      通常，各国在多晶型新颖性方面有以下审查策略：

 

       1、现有技术公开了与本申请结构相同的化合物或是制备方法（制备方法有可能相似，也有可能不相似），现有技术公开了化合物的结构表征数据（例如：熔点，核磁，红外，元素分析等），没有提供任何XPRD等任何晶体表征参数，此时，审查员会依据一篇或是多篇现有技术的公开，认为无法将本申请请求保护的晶型与已知化合物区分，现有技术公开的化合物的晶型有可能与本申请请求保护的晶型相同，则推定本申请请求保护得晶型与已知化合物相同，本申请请求保护的晶型不具备新颖性。前提油状物是不推定新颖性的。

 

       2、现有技术中公开的晶型参数测定方法或是测定条件不同于本申请，由于本申请限定物理表征参数（例如：采用晶格参数，粒径大小与分布，休止角，体积密度等其他参数表征）无法直接与现有技术比较，此时，根据现有技术的公开，本领域技术人员无法将本申请请求保护的晶型与已知化合物区分，则推定本申请请求保护得晶型与已知化合物相同。

 

       3、现有技术中公开的晶型与本申请请求保护的晶型相同，至少公开了XPRD，而且对比文件中的参数测定方法与本申请相同，这时可以将两者直接比较，如果对比文件公开的晶体与本申请请求保护的晶型相同或是XPRD参数之间的差异在误差范围内，可以推定新颖性。还需要提醒注意的是：抵触申请也可以评述新颖性。

 

       在撰写多晶型专利时关于新颖性应当注意以下几点：

 

       ①申请必须正确表征并详细公开此晶体特征与已知晶体的区别在哪，必要时可以将IR、NMR等数据限定在权利要求中；申请中定义参数越多，就越容易与现有技术进行对比，从而越容易被判定具有新颖性。

 

       ②权利要求书中要求保护的晶体数据要与对比文件公开的数据存在较大的差异或具有明显超出了误差范围之内的数据存在。如果对比文件公开的晶体和请求保护的晶体的晶胞参数之间的误差在1%以内，那么请求保护的晶体是不具有新颖性的。

 

       ③当对比文件公开了一种固态化合物，其化学结构与要求保护的晶体药物化学结构相同或对比文件没有提供晶体表征参数，且没有指明该化合物是无定型的，仅公开了其制备方法（有时还公开了熔点等参数），此时申请的晶体发明有可能不具有新颖性。

 

       ④当所申请的化合物为一个选择性的化合物晶型，此时如提供了不同性能或效果的证据，如提高了生物活性、更有利的物理性能等，这样的申请是有新颖性的。

 

       ⑤当所申请的化合物为一个全新的化合物时，为了获得更多的保护，此时可以将所开发出的一种或多种新化合物的晶体在一个申请中同时加以保护，这样的申请也具备新颖性。

 

四、创造性

 

       各国对于创造性的判断也很相似，主要依据三步法。化合物晶体与已知化合物、其盐或酯等衍生物之间，由于它们都具有相同的活性结构，则认为它们在结构上是接近的，同一化合物的新晶体与已知晶体之间，它们具有完全相同的化学结构，仅是微观结构上不同，也可以认为它们在结构上是接近的。而确立是否为“结构接近的化合物”对于判断晶体化合物是否具备创造性的判断是非常重要的，因为在一般情况下，请求保护的晶体产品具有在其相对于现有技术中结构接近的化合物而言具有预料不到的用途或效果的情况下，才具备创造性。

在撰写多晶型专利时关于创造性应当注意以下几点：

 

       ①如果提出申请的晶体药物仅仅是具有相同用途的相同化合物，只不过是提供了另一种方法制备的晶体，而无有益效果和（或）预料不到的技术效果，则这样的晶体是不具有创造性的。

 

       ②申请人在申请专利时重点要放在所要求保护的晶体药物相对于现有技术的多晶型产生了哪些预料不到的技术效果。也就是说，所要求保护的新的晶体药物物理形式可能改善了哪些性能，如所申请晶体药物的生物利用度、溶解度、化学物理稳定性、密度或流动性等。也可以阐明现有的固体状态由于形状或吸湿性而难于制成制剂，或者固体针状结晶因带很多静电，从而显得非常黏稠、流动性差等。以此来陈述由于物理形式的改变给已知的多晶化合物带来了意想不到的效果，但这些技术效果必须要有充分的证据支持。

 

五、充分公开

 

       为了获得授权，一项发明必须以对本领域技术人员来说充分清楚而且完整的方式公开以使得本领域技术人员能够再现该发明。这种情况下，原始提交的申请必须对用于测定所述参数的方法进行清楚的描述。

 

六、支持性

 

       在化合物晶体领域，某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式不具有可预期性，某种新晶型的获得一般需要依赖实验结果加以确定，但这并不必然意味着必须用完整的X 射线衍射图才能表征相应的晶体。如果权利要求中仅记载了说明书公开的具体晶体的XRPD 图谱中的一个或少数几个衍射峰，仅由这一个或少数几个衍射峰难判断其是否仅代表请求保护的特定晶型时，所属技术领域的技术人员通常不能确定仅由这一个或少数几个衍射峰表征的晶体就是请求人实际制备得到的特定结晶，其可能还包括了本申请中没有公开的请求人来制备得到的其他形式的结晶，则应认为该权利要求得不到说明书的支持。

 

七、单一性

 

       尽管单一性不会危及到申请的可专利性，但是当想完整地保护几种多晶型时，这一涉及到费用的问题就成为一个很重要的问题。

 

       结晶形式的有机化合物可能具有多种晶型。因此，特别是当首次研究产品的多晶型现象时，可能会一次发现多种多晶型物和溶剂化物。

 

       评价一组发明是否属于一个总的发明构思不仅要基于这些发明彼此相关的方式，而且现有技术的教导也是很重要的。通常，（1）如果化合物本身具有新颖性和创造性，则要求保护的不同形式聚集态和（或）多种晶休之间由于具有相同或相应的特定技术特征“化合物”而满足单一性要求。（2）如果化合物本身是己知的，如现有技术己经公开了“非晶状”的该化合物（油状物或无定型固体）或公开了该化合物的一种或多种晶体，或者化合物本身是新的但不具有创造性，那么这时要求保护的多种晶体之间不能并列写入多个独立的权利要求，否则多个独立权利要求之间不具有单一性。

 

八、不接受多晶型专利的国家

 

       特别需要注意的是，印度专利法明确排除了以下的专利保护客体：已知物质的盐、酯类、多晶型物、代谢产物、纯净形态、颗粒大小、异构体、异构体混合物、复合体、结合或其他衍生物应被视为相同的物质，除非它们产生了特别明显的功效。因此，要求保护多晶型的专利申请应尽量避免进入印度。

 

九、总结

 

       在药审政策、经济、法律诸方面因素促进下，多晶型专利已经成为药物专利中的重要方面。政府药品审评机构常认可某一化合物的两种或若干种晶型是等效药物。与新药物化合物研究巨额成本相比，筛选多晶型物的成本小得多。而对于延长专利药的市场独占，多晶型专利毫不逊色。本文通过几个案例对多晶型发明的清楚性、新颖性、创造性、公开充分、支持性、单一性等方面进行分析，希望能对后续的多晶型专利审查、申请文件撰写提供借鉴。